Foto: Algunos de los científicos de CF Labs que están detrás de nuestro «TBXT Challenge»
Nos complace anunciar que el proveedor de servicios de descubrimiento de fármacosX-Chem ha alcanzado un hito clave en la búsqueda de fármacos dirigidos a la principal vulnerabilidad del cordoma, la proteína braquiuria, también conocida como TBXT.
Gracias a su participación en nuestro concurso de descubrimiento de fármacos, elTBXT Challenge, han descubierto un compuesto que se une a la braquiuria con una afinidad mucho mayor que cualquier otro publicado anteriormente, superando así el primero de los dos umbrales críticos que el concurso pretende premiar.
Por superar este obstáculo, X-Chem se ha ganado el primero de los tres premios que ofrecemos a través de nuestro Desafío.
El reto: tratar lo intratable
La braquiuria desempeña un papel crucial en casi todos los tumores de cordoma, pero está prácticamente ausente en los tejidos sanos. Esto lo convierte en una diana terapéutica especialmente prometedora para el cordoma. También se cree que desempeña un papel en tipos de tumores más comunes, como ciertos cánceres de mama, colon, pulmón y próstata.
Sin embargo, braquiuria pertenece a una categoría de proteínas denominadas «factores de transcripción», que durante mucho tiempo se han considerado «imposibles de tratar farmacológicamente» porque carecen de sitios evidentes a los que un fármaco pueda unirse. De los cientos de factores de transcripción implicados en enfermedades humanas, solo unos pocos cuentan con compuestos que se unen lo suficientemente bien como para permitir el desarrollo de fármacos.
Los científicos llevan años trabajando para superar este obstáculo en el descubrimiento de fármacos contra la braquiuria. En 2017, un equipo que colaboraba a través del Consorcio de Genómica Estructural (SGC) cartografió la estructura molecular de la braquiuria, revelando los puntos a los que podría unirse un fármaco. En 2020, los investigadores del SGC a los que financiamos junto con la Fundación Mark para la Investigación del Cáncer encontraron los primeros compuestos capaces de unirse a braquiuria; posteriormente, el equipo del SGC y otros crearon compuestos mejorados, pero aún se necesitaba una mejor unión para poder desarrollar fármacos.
Mientras tanto, la proliferación de nuevas tecnologías y herramientas comenzó a ofrecer un número cada vez mayor de posibles vías para superar este obstáculo: como la inteligencia artificial para ayudar a diseñar o predecir ligandos más potentes, y nuevos métodos para crear y buscar en vastas colecciones de compuestos químicos.
Para impulsar la aplicación de estos enfoques emergentes a la braquiuria, el año pasado lanzamos el TBXT Challenge. A través de este desafío, los participantes envían compuestos a CF Labs, donde nuestros científicos miden su capacidad de unión a la braquiuria. El Desafío ofrece a los equipos 100 000 dólares por los compuestos que alcancen un primer umbral de unión (afinidad de unión inferior a 1 micromolar) y 250 000 dólares por aquellos que alcancen un umbral aún más bajo y exigente (300 nanomolar).
Es alentador que se hayan inscrito equipos de 22 empresas y cuatro grupos académicos de nueve países, lo que aporta una amplia variedad de conocimientos y enfoques a este problema.
Cómo X-Chem superó una barrera
Para afrontar el TBXT Challenge, X-Chem cribó su colección de más de 150 000 millones de compuestos (conocida como biblioteca codificada por ADN o DEL). Cada compuesto lleva una etiqueta de ADN única que actúa como un código de barras. Estas etiquetas permiten a los investigadores cribar muchos compuestos a la vez, encontrar el subconjunto que parece unirse al objetivo y, a continuación, leer las etiquetas para identificar qué compuestos han encontrado. Mediante este enfoque, X-Chem encontró aproximadamente 73 000 compuestos que mostraban indicios de una posible unión y que merecían un análisis más detallado. De entre ellos, utilizaron una combinación de conocimientos de química médica, análisis computacional y aprendizaje automático para seleccionar 76 que se someterían a pruebas en el marco del Desafío.
A continuación, nuestros científicos de CF Labs midieron la capacidad de cada uno de esos compuestos para unirse a braquiuria mediante una técnica denominada resonancia plasmónica superficial, identificando uno que parecía cumplir el umbral de victoria del Challenge.
La semana pasada, X-Chem presentó los resultados de este trabajo en un póster en elSimposio Internacional DEL celebrado en Zúrich. Paralelamente, llevamos a cabo múltiples pruebas repetidas de este compuesto en CF Labs y confirmamos que se une a la braquiuria en concentraciones inferiores al umbral de 1 micromolar establecido por el Desafío. Dicho compuesto también superó una revisión química realizada por expertos independientes, que verificó que su estructura química cumple los criterios del Desafío en cuanto a su idoneidad para el desarrollo posterior de un fármaco, lo que convierte a X-Chem en el primer ganador de nuestro premio de 100 000 dólares.
El equipo de X-Chem presentará su trabajo en un póster en nuestroTaller Internacional de Investigación sobre el Cordoma.
Qué significa esto para los pacientes y qué viene a continuación
El descubrimiento de X-Chem es la primera prueba de que un compuesto puede superar una barrera clave y de larga data que ha frenado el descubrimiento de fármacos dirigidos contra la braquiuria. Esto proporciona una prueba de principio alentadora de que la braquiuria —y, potencialmente, otros factores de transcripción difíciles de atacar que contribuyen a diversas enfermedades— puede ser más «tratable con fármacos» de lo que se suponía anteriormente.
Se trata de un punto de partida prometedor, pero es necesario seguir trabajando para convertir el compuesto en un fármaco. Independientemente del camino que siga este compuesto en concreto, al haber superado el primer umbral clave que el Desafío pretendía traspasar, sienta un importante precedente que esperamos que sea seguido, incluso por otros equipos que compiten en el Desafío TBXT (aún quedan premios disponibles para hasta dos equipos más).
Es fundamental destacar que dichos compuestos —ya sea el compuesto ganador de X-Chem, compuestos relacionados u otros aún por descubrir a través del Desafío— podrían abrir la puerta al desarrollo de varios tipos de fármacos prometedores que hasta ahora habían estado fuera del alcance de la braquiuria, como los degradadores PROTAC, diseñados para dirigir el propio sistema de eliminación de residuos de la célula a destruir una proteína específica como la braquiuria.
Por ello, este descubrimiento supone un paso importante hacia nuestro objetivo de llevar los primeros fármacos contra la braquiuria a ensayos clínicos para 2030, tal y como se describe en nuestroPlan Estratégico.
Estamos profundamente agradecidos a X-Chem y a todos los equipos que participan en el TBXT Challenge. También agradecemos a todos nuestros donantes que han hecho posible este desafío, entre ellos laMark Foundation for Cancer Research,Biohub y otros que nos han ayudado a desarrollar las capacidades subyacentes en CF Labs.
Esperamos continuar con el Desafío y confiamos en que se identifiquen más moléculas que cumplan los requisitos para optar a los premios. Mientras tanto, puedes acelerar nuestros esfuerzos para avanzar en el descubrimiento de fármacos basados en braquiuriarealizando una donación aquí o poniéndote en contacto con nuestro responsable de filantropía, Kenny Brighton:kenny@chordoma.org.