En los últimos años, los investigadores han identificado el talón de Aquiles del cordoma: una proteína llamada braquiuria, que impulsa y mantiene el cáncer. Hasta la fecha, atacar la braquiuria ha sido una ardua batalla. Pero una nueva investigación ha ayudado a iluminar el camino a seguir: con el apoyo de la Fundación del Cordoma, los científicos demostraron que la braquiuria podía degradarse directamente y que al hacerlo las células del cordoma dejaban de crecer.
"Este estudio refuerza nuestra confianza en la braquiuria como diana farmacológica", afirma el autor principal, el Dr. Hadley Sheppard, del Instituto de Investigación Oncológica de Londres (anteriormente del Baylor College of Medicine, donde se realizó este trabajo). El investigador principal, el Dr. Charles Lin, ahora en Kronos Bio, añade: "Hay que seguir trabajando para ver si los hallazgos pueden reproducirse en condiciones que imiten más de cerca los tumores humanos, pero la detención del crecimiento de las células de cordoma fue bastante sorprendente."
La braquiuria pertenece a una clase de proteínas denominadas factores de transcripción, que se han considerado "intratables" porque carecen de características estructurales a las que puedan unirse fácilmente los fármacos tradicionales. Pero recientemente ha entrado en escena una tecnología revolucionaria: la degradación selectiva de proteínas, que ayuda a nuestras células a eliminar proteínas indeseables. La promesa de esta tecnología se está explorando en una serie de proyectos de descubrimiento de fármacos contra la braquiuria financiados por la Fundación.
Para imitar lo que podría ocurrir con un posible fármaco degradador de braquiuria, el equipo del Dr. Sheppard sustituyó la proteína braquiuria nativa de las células de cordoma por una versión modificada que pudiera degradarse a voluntad. Comprobaron con satisfacción que cuando se degradaba la braquiuria en estas células, éstas dejaban de crecer de forma permanente e irreversible, incluso si los niveles de braquiuria volvían a aumentar. También se volvieron cada vez más sensibles a la muerte celular, lo que significa que podrían ser más susceptibles al tratamiento con fármacos de quimioterapia que normalmente no funcionan bien en el cordoma.
Además, al trazar un mapa de cómo se regula la braquiuria en las células de cordoma, los investigadores descubrieron que la braquiuria impulsa su propia producción reuniéndose físicamente en una gota líquida en la célula, lo que da lugar a un bucle de retroalimentación positiva que la mantiene activada a los altos niveles necesarios para el crecimiento tumoral. Utilizando este bucle de retroalimentación como posible punto de ataque, los investigadores descubrieron que degradar la braquiuria, aunque fuera temporalmente, rompía el ciclo que la mantiene activada. También observaron que una clase existente de fármacos llamados inhibidores transcripcionales de las CDK podían interrumpir el bucle de retroalimentación y desactivar la braquiuria, aunque no tan rápida ni específicamente como la degradación directa de la braquiuria. No obstante, mientras se desarrollan los fármacos que degradan la braquiuria, los inhibidores transcripcionales de la CDK representan un enfoque provisional muy prometedor y ya se están estudiando a través del Programa de Selección de Fármacos de la Fundación.
Además de estos importantes hallazgos, el Dr. Sheppard y sus colegas crearon un conjunto de herramientas -líneas celulares de ingeniería y pruebas de laboratorio- que serán indispensables para cualquiera que busque desarrollar fármacos contra la braquiuria. A medida que aumenten las pruebas de que la braquiuria es una diana terapéutica, también lo hará la demanda de estas herramientas. Se pondrán a disposición del público y serán de fácil acceso, en consonancia con el compromiso de la Fundación de eliminar las barreras tradicionales que impiden el rápido progreso científico.
En conjunto, este proyecto se suma a las pruebas alentadoras y cada vez más urgentes de que la degradación de la braquiuria es un enfoque terapéutico sólido para el cordoma. Encaja con la investigación en curso, apoyada por la Fundación, para desarrollar compuestos que bloqueen o degraden directamente la braquiuria. Y como la braquiuria parece desempeñar un papel en la metástasis y la resistencia al tratamiento de cánceres más comunes, como el de mama, pulmón y colon, la capacidad de atacarla puede tener implicaciones mucho más allá del cordoma.
Con una inversión continuada, los fármacos contra la braquiuria podrían entrar en ensayos clínicos en unos pocos años.
Cómo ayudar
Sabemos que el cordoma es un problema que tiene solución. La rapidez con la que se resuelva depende de las contribuciones de cada uno de los afectados: ya sea mediante donaciones, organizando una recaudación de fondos o participando en la investigación. Hay muchas oportunidades para que cada uno de los afectados por cordoma impulse avances en la investigación que mejoren drásticamente los tratamientos y los resultados.