Nuestro enfoque
Para poner las terapias farmacológicas con TBXT al alcance de los pacientes con cordoma, la Chordoma Foundation trabaja activamente para facilitar, reducir los riesgos y acelerar todas las fases del proceso de descubrimiento y desarrollo de fármacos con TBXT:
La financiación de la investigación básica en la función TBXT
Desarrollando recursos, herramientas y conjuntos de datos compartidos que faciliten la investigación
Ofreciendo una serie de capacidades de descubrimiento biológico e investigación traslacional a través de Chordoma Foundation Labs.
Colaboración con empresas e investigadores para permitir el desarrollo eficaz de fármacos.
Trabajar juntos
Aprovechando las capacidades de nuestro laboratorio, nuestro objetivo es colaborar con empresas e investigadores para hacer avanzar las moléculas dirigidas a TBXT en todas las fases de desarrollo.
Nuestro apoyo se adapta a las necesidades específicas de cada programa.
Le invitamos a ponerse en contacto con nuestro equipo para explorar cómo podemos complementar su experiencia e intereses únicos para el fármaco TBXT.
Identificación y validación de aciertos
Proporcionamos acceso a ensayos de cribado de alto rendimiento para identificar moléculas dirigidas a TBXT y evaluar su potencial. Nuestro objetivo es reducir la barrera de entrada a la TBXT y permitir una rápida toma de decisiones.
Optimización de los aciertos
Podemos apoyar ciclos iterativos de ensayo/diseño para facilitar una mayor optimización de los compuestos dirigidos a TBXT hacia la identificación de candidatos principales.
Optimización del liderazgo y más allá
Estamos interesados en establecer asociaciones para avanzar en la optimización de candidatos, el desarrollo preclínico y, en última instancia, la presentación de IND y el desarrollo clínico.
Recursos disponibles
Proteína TBXT purificada
TBXT recombinante (proteína de longitud completa o el dominio de unión al ADN aislado) expresada en E.coli y purificada mediante cromatografía de afinidad y de exclusión por tamaño.
TBXT de longitud completa (C-terminal AviTag)
Dominio de unión al ADN (próximamente)
Ensayos de proliferación celular
Ensayo de proliferación CellTiter-Glo(enlace al protocolo)
Nuestros socios del Consorcio de Genómica Estructural (SGC) han producido los siguientes conjuntos de datos de acceso abierto relevantes para el descubrimiento de fármacos con TBXT:
TBXT SGC TEP
Dominio de unión al ADN de TBXT (estructura cristalina unida al ADN)
Modelos preclínicos de cordoma
Hemos reunido una colección de líneas celulares de cordoma, modelos CDX y PDX validados y bien caracterizados que están disponibles en nuestros repositorios. Obtenga más información aquí.
Capacidades disponibles
Líneas celulares modificadas
- Hemos diseñado líneas celulares de cordoma y otros tumores TBXT-positivos para que expresen un ARNhc inducible por doxiciclina. La eliminación inducible de TBXT se ha validado mediante Western blots, inmunofluorescencia y/o RT-PCR. Estas líneas también expresan GFP de forma constitutiva. Las siguientes líneas celulares de ingeniería están disponibles a través de la colaboración con CF Labs:
- U-CH1 (cordoma) TBXT shRNA
- H460 (CPNM) TBXT shRNA
- SW480 (colorrectal) TBXT shRNA
Ensayos estructurales y de unión
Resonancia plasmónica superficial (SPR): Utilizamos un sistema SPR Biacore 8K para descubrir ligandos de TBXT. El TBXT purificado y biotinilado se inmoviliza en un chip sensor recubierto de estreptavidina y la unión de los compuestos al TBXT se evalúa mediante afinidad en estado estacionario. Puede obtener más información sobre nuestro protocolo aquí.
RMN biomolecular (próximamente)
Cristalografía (próximamente)
Bioinformática estructural (próximamente)
Ensayo reportero TBXT
Para determinar si los compuestos inhiben funcionalmente TBXT, hemos diseñado células H460 para expresar GFP aguas abajo de un elemento de respuesta TBXT. Podemos evaluar la inhibición de TBXT en alto rendimiento mediante el seguimiento de los niveles de GFP utilizando un lector de placas de fluorescencia.
Ensayos funcionales
Ensayo de reportero génico para evaluar la inhibición de la actividad transcripcional de TBXT
qRT-PCR para medir la expresión de genes diana de TBXT, incluidos TBXT, YAP1 y KRT8
Estudios de eficacia en xenoinjertos
Estudios del mecanismo de acción
Inhibición de la unión al ADN (ensayo de cambio de movilidad electroforética/protocolo de ensayo de cambio de gel de ADN)
Ensayo de degradación y rescate de TBXT
¿Por qué TBXT?
La expresión de TBXT es una característica casi universal del cordoma. Este factor de transcripción es un regulador esencial del desarrollo embrionario de la notocorda, y cada vez hay más pruebas de que es un regulador maestro del cordoma y necesario para el crecimiento tumoral. En particular, los estudios de genómica funcional han identificado TBXT como una esencialidad genética clave en las células de cordoma. También parece expresarse mínimamente en tejidos adultos sanos, lo que la convierte en una atractiva diana terapéutica.
Además del cordoma, TBXT se ha asociado a la progresión tumoral, la resistencia al tratamiento y los malos resultados en otros tipos de cáncer, como pulmón, colon, mama y próstata.
Esto subraya el valor potencial de TBXT como diana farmacológica de relevancia mucho más allá del cordoma.
(Foto: Dimitrios, paciente de cordoma, visita los Chordoma Foundation Labs con su padre, Theodore).
Más información sobre el papel de TBXT en el cordoma y otros tumores sólidos
Comprométase con nosotros
Si usted es una empresa o un investigador interesado en explorar TBXT como diana terapéutica, le invitamos a ponerse en contacto con nosotros para saber más sobre cómo podemos apoyar sus esfuerzos.
O, si usted es un financiador o donante cuyo objetivo es tener un impacto significativo en la lucha contra el cordoma y otros cánceres asociados a TBXT como el de pulmón, colon, mama y próstata, le invitamos a considerar una contribución a este trabajo.