Foto: Becarios Itai Yanai, PhD, Claudia Scholl, MD, y Mateusz Bujko, PhD
Las inversiones en la investigación del cordoma están dando sus frutos, con varias terapias que recientemente se han mostrado prometedoras en ensayos clínicos. Sin embargo, nuestra búsqueda de tratamientos más eficaces y personalizados para un mayor número de pacientes con cordoma sigue siendo urgente. Para ello, nos complace anunciar que hemos concedido nueve nuevas becas a equipos de investigación expertos de EE.UU. y Europa, profundizando en algunas de nuestras colaboraciones con investigadores del MD Anderson Cancer Center, NYU y el Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ) con una trayectoria demostrada en la investigación del cordoma, al tiempo que apoyamos a científicos con talento para que aporten su experiencia a este campo por primera vez.
Con un total aproximado de 2 millones de dólares, los proyectos persiguen tres objetivos principales: comprender mejor la función de la TBXT (también conocida como braquiuria, el principal talón de Aquiles del cordoma), identificar dianas para modalidades terapéuticas dirigidas a moléculas de la superficie celular y descubrir aspectos de la biología del cordoma que puedan apuntar a nuevas estrategias de tratamiento más personalizadas. En conjunto, estas inversiones están destinadas a generar datos importantes con el potencial de desbloquear nuevas opciones de tratamiento y allanar el camino para una mejor atención a los pacientes con cordoma.
Función de la braquiuria en células de cordoma
Tres proyectos complementarios tratan de comprender mejor el comportamiento de la TBXT (también llamada braquiuria), lo que será decisivo para orientar el desarrollo actual y futuro de fármacos contra la braquiuria:
Identificación de la activación de la braquiuria en el cordoma. Se sabe que la braquiuria se expresa universalmente en el cordoma, pero se desconoce el mecanismo interno que impulsa su expresión. Este proyecto de 300.000 dólares y dos años de duración, dirigido por el doctor Kadir Akdemir, del MD Anderson Cancer Center, pretende comprender mejor cómo la configuración del ADN dentro de las células tumorales permite a éstas mantener la expresión del gen TBXT, con el objetivo último de arrojar luz sobre nuevas formas de desactivarlo.
Estudiar cómo TBXT controla otros genes. Al igual que un director de orquesta, TBXT controla la expresión de muchos otros genes que contribuyen a la patogénesis del cordoma, pero la mecánica molecular de cómo lo hace sigue siendo poco conocida. Con una ayuda de más de 200.000 dólares a lo largo de dos años, el Dr. Sebastian Arnold y sus colegas de la Universidad de Friburgo estudiarán exhaustivamente cómo TBXT ejerce su influencia sobre otros genes, lo que podría conducir a la identificación de nuevas estrategias terapéuticas.
Comprender qué genes regula TBXT. Se sabe que TBXT controla muchos otros genes y procesos celulares, pero aún no se ha enumerado la lista completa y sigue sin conocerse la variación entre tumores. Con una subvención de 150.000 dólares y un año de duración, la doctora Claudia Scholl, del Centro Alemán de Investigación Oncológica (DKFZ), y sus colegas utilizarán herramientas de biología química para desactivar la braquiuria en células de cordoma, lo que les permitirá generar una lista detallada de los genes y vías regulados por TBXT e iluminar cómo se adaptan las células a la supresión de TBXT. Mediante el estudio de un panel de líneas celulares de cordoma, los investigadores pretenden determinar cómo los tumores de los distintos pacientes podrían responder de manera diferente a las terapias emergentes dirigidas contra la braquiuria. Además, al determinar los genes que actúan contra la braquiuria, este proyecto puede revelar nuevas dianas terapéuticas.
Descubrimiento de dianas superficiales
Varias de las modalidades terapéuticas emergentes más prometedoras, como los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC), las terapias con radioligandos (RLT) y las terapias celulares como las células T CAR, se centran en marcadores que se encuentran en el exterior de las células tumorales. Estos marcadores pueden actuar como balizas que permiten a las terapias dirigirse y administrar el tratamiento directamente a las células cancerosas sin afectar a las células normales, lo que ofrece una alternativa más precisa y potencialmente menos tóxica que otras opciones de terapias farmacológicas. Las tres subvenciones siguientes pretenden que los pacientes con cordoma se beneficien de estas nuevas modalidades:
Dos nuevas subvenciones destinadas a descubrir dianas superficiales del cordoma. Con una subvención de 300.000 dólares y una duración de dos años, un equipo dirigido por William Sellers, MD, Gad Getz, PhD, y Yuen-Yi (Moony) Tseng, PhD, del Instituto Broad del MIT y Harvard, caracterizará exhaustivamente las proteínas de la superficie de las células del cordoma, tratando de descubrir proteínas individuales y emparejadas que puedan servir de dianas para diversas inmunoterapias y otras terapias oncológicas de nueva generación. Paralelamente, con una subvención piloto de 50.000 dólares, un equipo de la Universidad de Pensilvania dirigido por Lin Zhang, MD, aplicará un enfoque computacional de vanguardia para identificar proteínas de superficie que podrían servir como atractivas dianas terapéuticas.
Aplicación de la terapia con células T PC CAR al cordoma. En un proyecto de dos años y 300.000 dólares que financiamos, dirigido por el Dr. Matija Snuderl y el Dr. Mark Yarmarkovich, de la Universidad de Nueva York, se estudiará cómo aplicar al cordoma una nueva estrategia de inmunoterapia denominada terapia de células T CAR centrada en péptidos (PC). El método consiste en diseñar células inmunitarias que se dirijan a fragmentos de proteínas, denominados péptidos, que aparecen en la superficie de las células cancerosas. Estamos muy agradecidos de poder cofinanciar esta beca con el Instituto de Investigación del Cáncer, el principal promotor mundial de la investigación en inmunoterapia contra el cáncer.
Otros proyectos de descubrimiento de dianas y biomarcadores
Por último, estamos financiando varios proyectos adicionales destinados a descubrir nuevas estrategias de tratamiento y biomarcadores:
Comprender el papel de la plasticidad celular en la resistencia al tratamiento. El doctor Itai Yanai, de la Universidad de Nueva York, es un pionero en el campo de la plasticidad de las células cancerosas: la capacidad de las células cancerosas para pasar de un estado celular a otro puede permitirles adaptarse a los tratamientos y resistirlos. Ahora, con una subvención de 325.000 dólares para dos años, él y su equipo aplicarán sus conocimientos y métodos al cordoma con el objetivo de descubrir los estados celulares del cordoma, cómo las células del cordoma pasan de un estado a otro e identificar formas de bloquear estos cambios, deteniendo potencialmente su capacidad de resistir a las terapias.
Elaboración de mapas del microentorno tumoral del cordoma. En un proyecto de 100.000 dólares y un año de duración que estamos financiando, Shaan Raza, MD, Matei Banu, MD, y sus colegas del MD Anderson Cancer Center utilizarán tejido emparejado de cordomas de base del cráneo recién diagnosticados y recidivados localmente para construir mapas de alta resolución del microambiente tumoral del cordoma antes y después de la recidiva (o recurrencia) de la enfermedad. Confían en que la comparación de la composición celular y los programas metabólicos de los tumores en el momento del diagnóstico y en el de la recidiva permita identificar características asociadas a la recidiva (o recurrencia) de la enfermedad, lo que podría conducir a nuevos biomarcadores pronósticos para informar sobre el tratamiento personalizado de la enfermedad.
Investigación de la composición de los tumores de cordoma. Con una subvención de 275.000 dólares y una duración de dos años, un equipo dirigido por Mateusz Bujko, doctor del Instituto Nacional de Investigación Oncológica Maria Sklodowska-Curie, y Bartosz Wojtas, doctor del Instituto Nencki, utilizará una serie de métodos avanzados para evaluar la heterogeneidad tumoral en el cordoma de base del cráneo con resolución unicelular, lo que podría permitir comprender mejor cómo interactúan las células del cordoma con el sistema inmunitario, cómo invaden los tejidos circundantes, cómo se adaptan a su entorno y cómo pueden afectar estas características a la respuesta de los distintos tumores a las diversas terapias.
Estamos profundamente agradecidos a los numerosos colaboradores cuya generosidad ha hecho posible estas inversiones, y a los equipos de investigación que se han comprometido a colaborar con nosotros en nuestra búsqueda de mejores terapias para el cordoma. Esperamos mantenerle informado sobre nuestros esfuerzos para llevar la próxima ola de tratamientos a los pacientes con cordoma, y le animamos a que se suscriba a nuestro boletín de noticias para estar al día.